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Ciblor® - Deux valent mieux qu'un pour éradiquer l'infection

Les laboratoires Pierre Fabre ont le plaisir de vous informer de la mise sur le marché de Ciblor® (amoxicilline + acide clavulanique), un antibiotique de la famille des pénicillines à spectre élargi c'est-à-dire actives sur un plus grand nombre de germes que la pénicilline simple. L'adjonction d'acide clavulanique permet d'empêcher la destruction de l'amoxicilline par certaines bactéries. Code ATC : J01CR02.

Ciblor® est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant :


Posologie

vig_1
Enfants < 40 kg
De 40 mg/5 mg/kg/jour à 80 mg/10 mg/kg/jour (sans dépasser 3000 mg/375 mg par jour) en trois prises, selon la sévérité de l’infection.
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Adultes et enfants > 40 kg
Dose standard (pour toutes indication) : 1000 mg/125 mg 3 fois / jour.
Dose plus faible : (en particulier pour les infections de le peau et des tissus mous et les sinusites non sévères) : 1000 mg/125 mg 2 fois/jour.
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Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation approprié des antibactériens.


Pierre Fabre Afrique subsaharienne

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CIBLOR

1 - DENOMINATION DU MEDICAMENT

CIBLOR® 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable en sachet dose.
CIBLOR® 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose
CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml, Poudre pour suspension buvable, Flacon de 60 ml.

2 - COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

CIBLOR® 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable
Amoxicilline trihydratée .................. Equivalent à 1000 mg d’amoxicilline.
Clavulanate de potassium/Dioxyde de silice (1 :1).................. Equivalent à 125 mg d’acide clavulanique*.

*Un surdosage de 5% en Clavulanate de potassium/Dioxyde de silice a été pris en compte pour pallier les pertes.

Excipients à effet notoire : Aspartame- Potassium

CIBLOR® 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose
Amoxicilline trihydratée.................. Equivalent à 500 mg d’amoxicilline.
Clavulanate de potassium/Dioxyde de silice (1 :1).................. Equivalent à 62.5 mg d’acide clavulanique

**Un surdosage de 5% en Clavulanate de potassium/Dioxyde de silice a été pris en compte pour pallier les pertes.

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml, Poudre pour suspension buvable, Flacon de 60 ml
Amoxicilline trihydratée.................. Equivalent à 100 mg d’amoxicilline.
Clavulanate de potassium/Dioxyde de silice.................. Équivalent à 12.5 mg d’acide clavulanique*.

*Un surdosage de 5% en Clavulanate de potassium/Dioxyde de silice a été pris en compte pour pallier les pertes.

Excipients à effet notoire : Aspartame- Potassium

Pour la liste complète des excipients : voir rubrique 6.1

3 - FORME PHARMACEUTIQUE

CIBLOR® 1 g/125 mg : Poudre pour suspension buvable.
CIBLOR® 500 mg/62,5 mg : Poudre pour suspension buvable.
CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml : Poudre pour suspension buvable de couleur blanc cassé.

4 - DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

CIBLOR® est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez l'adulte et l'enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Les doses sont exprimées en quantité d’amoxicilline/acide clavulanique, sauf lorsqu’elles sont indiquées par référence à un constituant individuel. La dose de CIBLOR® choisie pour traiter une infection particulière doit prendre en compte :

L’utilisation d’autres formulations de CIBLOR® (par ex., fournissant des doses supérieures d’amoxicilline et/ou des rapports amoxicilline/acide clavulanique différents) doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Pour l’enfant < 40 kg, cette formulation de CIBLOR® fournit une dose quotidienne maximale de 1600- 3000 mg d’amoxicilline/200-400 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous.
Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation de CIBLOR® afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1).
La durée du traitement dépendra de la réponse du patient au traitement. Certaines infections (par ex., ostéomyélite) imposent un traitement prolongé. Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours sans avis médical (voir rubrique 4.4 sur le traitement prolongé).

Les adultes et enfants ≥ 40 kg doivent être traités avec les formulations utilisées chez l'adulte.

Enfant < 40 kg

Chez l’enfant, utiliser CIBLOR® en comprimé, suspension ou sachet pédiatrique.

Dose recommandée

Il n'y a pas de données cliniques pour la formulation 8/1 chez les patients âgés de moins de 1 mois.
La seringue doseuse fournie avec ce médicament est graduée en kilogrammes et est réservée à l’usage de CIBLOR® uniquement. Chaque graduation représente 0,267 ml (ou 26,7 mg d’amoxicilline), sur la base de la posologie de 80 mg/10 mg/kg/jour répartis en trois prises.
Lorsque la posologie de 80 mg/10 mg/kg/jour est prescrite, la graduation sur la seringue correspondra au poids de l’enfant (par exemple, pour un enfant pesant 4 kg, administrer le volume correspondant à la graduation 4 kg sur la seringue 3 fois par jour).
Pour les posologies autres que 80 mg/10 mg/kg/jour, les graduations sur la seringue ne correspondront plus au poids de l’enfant. Les patients devront en être informés en conséquence.

Adultes et enfants ≥ 40 kg
Doses recommandées
Patients âgés
Patients insuffisants rénaux
Patients insuffisants hépatiques

Mode d’administration

CIBLOR® est destiné à une administration orale.

CIBLOR® 1 g/125 mg
CIBLOR® 500 mg/62,5 mg

Prendre le médicament en début de repas, afin de réduire au maximum le risque d’intolérance gastro-intestinale et d’améliorer l’absorption de l’amoxicilline/acide clavulanique.
Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation IV et poursuivi avec une formulation pour administration orale.
Le contenu du sachet-dose est à disperser dans un demi-verre d’eau avant ingestion.

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml

CIBLOR® doit être administré au cours d'un repas, afin de réduire au maximum le risque d'intolérance gastro-intestinale.
Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation IV et poursuivi avec une formulation pour administration orale.
Agiter pour détacher la poudre, ajouter de l'eau conformément aux instructions, retourner et agiter. Agiter le flacon avant chaque utilisation (voir rubrique 6.6).
Voir la rubrique 6.6 pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration.

4.3 Contre-indications

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de débuter un traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (dont des réactions anaphylactoïdes et des réactions indésirables cutanées sévères) ont été observées chez des patients traités par pénicillines. Les réactions d'hypersensibilité peuvent également évoluer vers un syndrome de Kounis, une réaction allergique grave pouvant entraîner un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.8). La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. Le syndrome d'entérocolite induite par les médicaments (SEIM) a été rapporté principalement chez des enfants recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). Le SEIM est une réaction allergique dont le principal symptôme est un vomissement prolongé (1 à 4 heures après l’administration du médicament) en l'absence de symptômes allergiques cutanés ou respiratoires. Les autres symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales, des diarrhées, une hypotension ou une leucocytose avec neutrophilie. Des cas sévères ont été rapportés incluant une évolution vers un choc. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par l’amoxicilline/acide clavulanique et la mise en œuvre d’un autre traitement adapté.
En cas d’infection avérée par des organismes sensibles à l’amoxicilline, il conviendra d’envisager de remplacer l’association amoxicilline/acide clavulanique par l’amoxicilline seule, selon les recommandations officielles.
Cette présentation de CIBLOR® peut ne pas convenir lorsqu’il existe un risque important que les pathogènes escomptés aient une sensibilité réduite ou soient résistants aux bêta-lactamines, sans médiation par les bêta-lactamases sensibles à l’inhibition par l’acide clavulanique. Cette formulation peut ne pas convenir pour traiter S. pneumoniae résistant à la pénicilline.
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients recevant des doses élevées (voir rubrique 4.8).

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion de mononucléose infectieuse, car la survenue d’une éruption morbilliforme a été associée à cette pathologie après l’utilisation d’amoxicilline.

L’utilisation concomitante d’allopurinol pendant le traitement par amoxicilline peut augmenter la probabilité de survenue de réactions cutanées allergiques.
L’utilisation prolongée de CIBLOR® peut dans certains cas entraîner un développement excessif d’organismes non sensibles.

La survenue au début du traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être le symptôme d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l’arrêt du traitement par CIBLOR, et contre-indique toute future utilisation d’amoxicilline chez le patient.

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8).

Des effets hépatiques ont été signalés essentiellement chez les hommes et les patients âgés et pourraient être associés à un traitement prolongé. Ces effets ont très rarement été rapportés chez l’enfant. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent généralement pendant ou peu de temps après le traitement mais, dans certains cas, ils peuvent ne survenir que plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les effets hépatiques peuvent être sévères et des décès ont été signalés dans des circonstances extrêmement rares. Ils ont presque toujours concerné des patients présentant une pathologie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à induire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8).

Une colite associée aux antibiotiques a été observée avec pratiquement tous les agents antibactériens, y compris l’amoxicilline ; sa sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l'association amoxicilline/acide clavulanique doit immédiatement être arrêtée ; un médecin devra être consulté et un traitement approprié devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller régulièrement les fonctions organiques, en particulier les fonctions rénales, hépatiques et hématopoïétiques.

De rares cas de prolongation du temps de Quick ont été signalés chez des patients recevant de l’amoxicilline/acide clavulanique. Une surveillance appropriée doit être mise en place lorsque des anticoagulants sont prescrits simultanément. Une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire pour maintenir le niveau souhaité d’anticoagulation (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients avec une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la sévérité de celle-ci (voir rubrique 4.2).
De très rares cas de cristallurie (incluant des lésions rénales aiguës) ont été observés chez des patients ayant un faible débit urinaire, principalement lors d’une administration parentérale. En cas d’administration de doses élevées d’amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport hydrique et une émission d’urine adéquats pour réduire le risque de cristallurie. Chez les patients porteurs de sondes vésicales, il convient de contrôler régulièrement la perméabilité de la sonde (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Lors d’un traitement par l’amoxicilline, il convient d’utiliser la méthode enzymatique avec la glucose oxydase lors de la recherche de la présence de glucose dans les urines car les méthodes non enzymatiques peuvent conduire à des résultats faussement positifs.
La présence d’acide clavulanique dans CIBLOR® peut être à l’origine d’une liaison non spécifique des IgG et de l’albumine sur les membranes des globules rouges, conduisant à un test de Coombs faussement positif.
Il a été rapporté une positivité du test d’épreuve immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad chez des patients sous amoxicilline/acide clavulanique. Or ces patients n’étaient pas infectés par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses
non-Aspergillus ont été signalés lors du test de dosage immuno-enzymatique Aspergillus Platelia du laboratoire Bio-Rad. Par conséquent, les résultats d’analyse positifs chez les patients sous amoxicilline/acide clavulanique doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d’autres méthodes diagnostiques.

CIBLOR® 1 g/125 mg - CIBLOR® 500 mg/62,5 mg

La poudre pour suspension buvable en sachet CIBLOR® 1 g/125 mg contient 30 mg d’aspartam (E951) par sachet, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l’utilisation de l’aspartam chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.

L’arôme présent dans CIBLOR® contient des traces d’alcool benzylique. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteints du syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml

CIBLOR® 100 mg/12,50 mg/ml suspension contient 3,2 mg d'aspartam (E951) par ml, qui est une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de phénylcétonurie. Il n'existe aucune donnée clinique ou non-clinique concernant l'utilisation de l'aspartam chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.
Ce médicament contient de la maltodextrine (glucose). Les patients atteints du syndrome de malabsorption du glucose-galactose (rare) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Le benzoate de sodium (E211) peut entraîner une augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine, qui peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non-conjuguée dans le tissu cérébral).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux

Les anticoagulants oraux sont souvent administrés simultanément avec des antibiotiques de la famille des pénicillines et aucune interaction n’a été signalée. Toutefois, des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients maintenus sous acénocoumarol ou warfarine pendant l’administration d’amoxicilline. Si une coadministration est nécessaire, il convient de surveiller avec attention le temps de Quick ou l’INR lors de l’ajout ou du retrait d’amoxicilline. En outre, une adaptation posologique des anticoagulants oraux peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Méthotrexate

Les pénicillines peuvent réduire l’excrétion de méthotrexate et augmenter ainsi sa toxicité.

Probénécide

L’utilisation concomitante de probénécide n’est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline. L’utilisation concomitante de probénécide peut conduire à une augmentation prolongée de la concentration sanguine d’amoxicilline, mais pas de l’acide clavulanique.

Mycophénolate mofétil

Chez des patients traités par du mycophénolate mofétil, une diminution d'environ 50% des concentrations résiduelles du métabolite actif, l’acide mycophénolique (MPA), a été rapportée dans les jours qui suivent le début du traitement oral associant amoxicilline et acide clavulanique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de modification dans l'exposition globale au MPA. Par conséquent, une modification de la dose de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas s’avérer nécessaire en l’absence de signe clinique de dysfonctionnement du greffon. Toutefois, une étroite surveillance clinique s’impose pendant l’administration de l’association, ainsi que peu de temps après la fin du traitement antibiotique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire/fœtal et/ou l’accouchement et/ou le développement post-natal. Les données limitées sur l’utilisation de l’association amoxicilline/acide clavulanique chez la femme enceinte n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales. Une seule étude menée chez des femmes présentant une rupture prématurée des membranes fœtales avant terme a indiqué que le traitement prophylactique par amoxicilline/acide clavulanique pourrait être associé à une augmentation du risque d’entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés. L’utilisation doit être évitée pendant la grossesse, à moins que le médecin la considère nécessaire.

Allaitement

Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (les effets de l’acide clavulanique sur le nourrisson allaité ne sont pas connus). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement. L’association amoxicilline-acide clavulanique ne peut être utilisée pendant l’allaitement qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque par le médecin traitant.

4.7 Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, la survenue d’effets indésirables (par ex., réactions allergiques, vertiges, convulsions) pouvant avoir une incidence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est possible.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les diarrhées, les nausées et les vomissements.
Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques et depuis la commercialisation de CIBLOR® sont mentionnés ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe.
La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence :

Infections et infestations
Candidose cutanéo-muqueuse Fréquent
Développement excessif d'organismes non-sensibles Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Leucopénie réversible (y compris neutropénie) Rare
Thrombocytopénie Rare
Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée
Anémie hémolytique Fréquence indéterminée
Prolongation du temps de saignement et du temps de Quick1 Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire8
Œdème de Quincke Fréquence indéterminée
Anaphylaxie Fréquence indéterminée
Maladie sérique Fréquence indéterminée
Vascularite d'hypersensibilité Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Étourdissements Peu fréquent
Céphalées Peu fréquent
Hyperactivité réversible Fréquence indéterminée
Convulsions1 Fréquence indéterminée
Méningite aseptique Fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Syndrome de Kounis Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhée Fréquent
Nausée2 Fréquent
Vomissements Fréquent
Indigestion Peu fréquent
Colite associée aux antibiotiques3 Fréquence indéterminée
Syndrome d'entérocolite induite par les médicaments Fréquence indéterminée
Pancréatite aiguë Fréquence indéterminée
Glossophytie Fréquence indéterminée
Colorations dentaires9 Fréquence indéterminée
Affections hépatobiliaires
Elévations des taux d'ASAT et/ou d'ALAT4 Peu fréquent
Hépatite5 Fréquence indéterminée
Ictère cholestatique5 Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané6
Eruption cutanée Peu fréquent
Prurit Peu fréquent
Urticaire Peu fréquent
Érythème polymorphe Rare
Syndrome de Stevens-Johnson Fréquence indéterminée
Epidermolyse nécrosante suraiguë Fréquence indéterminée
Dermatite bulleuse ou exfoliatrice Fréquence indéterminée
  1. Voir rubrique 4.4
  2. Les nausées sont plus souvent associées aux doses orales élevées. Les manifestations gastro-intestinales peuvent être atténuées en prenant l'association amoxicilline/acide clavulanique au cours d’un repas.
  3. Y compris colite pseudo-membraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4).
  4. Une élévation modérée des taux d’ASAT et/ou d’ALAT a été notée chez des patients traités par des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, mais la signification de ces augmentations est inconnue.
  5. Ces effets ont été observés avec d’autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4).
  6. En cas de survenue de dermatite d’hypersensibilité, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).
  7. Voir rubrique 4.9
  8. Voir rubriques 4.3 et 4.4
  9. Les colorations dentaires superficielles ont été très rarement constatées chez des enfants. Une bonne hygiène buccale aide à prévenir les colorations dentaires, car celles-ci peuvent généralement être éliminées au brossage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes de surdosage

Des symptômes gastro-intestinaux et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique sont possibles. Des cas de cristallurie conduisant dans certains cas à une insuffisance rénale ont été observés sous amoxicilline (voir rubrique 4.4).
Des convulsions sont possibles chez les patients insuffisants rénaux ou ceux recevant des doses élevées.
Une précipitation de l’amoxicilline a été constatée dans les sondes vésicales, en particulier après administration intraveineuse de doses importantes. Il convient de contrôler réguliè`rement la perméabilité de la sonde (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’intoxication

Le traitement des signes gastro-intestinaux est symptomatique et fait intervenir une surveillance particulière de l’équilibre hydro-électrolytique.
L’amoxicilline et l’acide clavulanique peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse.

5 - PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Association de pénicillines, y compris inhibiteurs de la bêta-lactamase.
Code ATC : J01CR02.

Mécanisme d’action

L’amoxicilline est une pénicilline semisynthétique (antibiotique de la famille des bêta-lactamines), qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par protéines liant la pénicilline ou PLP) de la voie de biosynthèse des peptidoglycanes bactériens, composants structurels de la paroi cellulaire bactérienne. L’inhibition de la synthèse des peptidoglycanes conduit à un affaiblissement de la paroi cellulaire, souvent suivi par la lyse et la mort cellulaires. L’amoxicilline étant sujette à la dégradation par les bêta-lactamases produites par les bactéries résistantes, son spectre d’activité lorsqu’elle est administrée seule n’inclut pas les organismes produisant ces enzymes. L’acide clavulanique est une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines. Il inhibe certaines enzymes bêta-lactamases et évite ainsi l’inactivation de l’amoxicilline. L’acide clavulanique n’a pas, à lui seul, un effet antibactérien cliniquement pertinent.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme étant le paramètre majeur de l’efficacité de l’amoxicilline.

Mécanismes de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à l’amoxicilline/acide clavulanique sont :

Valeurs critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices pour l’amoxicilline/acide clavulanique dérivent de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) version 12.

Organisme Valeurs critiques des CMI (mg/L)
Sensible ≤ Résistant >
Enterobacterales associées aux infections des voies urinaires non-compliquées 321 321
Staphylococcus spp Note 2,3,4 Note2,3,4
Enterococcus spp.5 41,6 81,6
Streptocoque des groupes A, B, C et G7 Note8 Note8
Streptococcus pneumoniae7 0,51 11
Streptocoques du groupe viridans7 Note9,10 Note9,10
Haemophilus influenzae 0,0011 21
Moraxella catarrhalis 11 11
Pasteurella multocida 11 11
Burkholderia pseudomallei 0,0011 81
Concentrations critiques indépendantes de l'espèce 21 81
  1. Pour les tests de sensibilité, la concentration de l’acide clavulanique est fixée à 2 mg/L.
  2. La plupart des S.aureus sont des producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l'ampicilline, l'amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Les isolats testés sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine peuvent être rapportés comme étant sensibles à toutes les pénicillines. Les isolats testés résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à la céfoxitine sont sensibles aux associations de bêta-lactamines et d'inhibiteurs de bêta-lactamase, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Pour les agents administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante au site de l'infection. Les isolats testés résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines.
  3. La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinase et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l'ampicilline, l'amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Aucune méthode actuellement disponible ne peut détecter de manière fiable la production de pénicillinase par toutes les espèces de staphylocoques, mais la résistance à la méticilline peut être détectée avec la céfoxitine comme mentionné.
  4. Les S. saprophyticus sensibles à l'ampicilline sont mecA-négatifs et sont sensibles à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (sans ou avec un inhibiteur de bêta-lactamase).
  5. Les concentrations critiques de l'aminopénicilline chez les entérocoques sont fondées sur une administration intraveineuse. L'administration par voie orale n'est pertinente que pour les infections des voies urinaires.
  6. Les sensibilités à l'ampicilline, l'amoxicilline et la pipéracilline (avec et sans inhibiteur de bêta- lactamase) peuvent être déduites de celle de l'ampicilline. La résistance à l'ampicilline est peu fréquente chez E. faecalis (à confirmer en fonction de la CMI) mais fréquente chez E. faecium.
  7. L'ajout d'un inhibiteur de bêta-lactamase n’apporte pas de bénéfice clinique.
  8. La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux pénicillines est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline (indications autres que la méningite) à l'exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour les streptocoques du groupe B.
  9. La benzylpénicilline (CMI ou diffusion sur disque) peut être utilisée pour dépister la résistance aux bêta-lactamines chez les streptocoques du groupe viridans. Les isolats dont le test de dépistage est négatif peuvent être rapportés comme étant sensibles aux bêta-lactamines pour lesquelles les concentrations critiques cliniques sont listées (y compris celles qui ont une "Note"). Les isolats dont le test de dépistage est positif doivent être soumis à des tests de sensibilité aux agents individuels ou doivent être déclarés résistants.
  10. Pour les isolats dont le test à la benzylpénicilline est négatif (zone d’inhibition ≥ 18 mm ou CMI ≤; 0,25 mg/L), la sensibilité peut être déduite de celle de la benzylpénicilline ou de l'ampicilline. Pour les isolats dont le test à la benzylpénicilline est positif (zone d’inhibition < 18 mm ou CMI > 0,25 mg/L), la sensibilité est déduite de celle de l'ampicilline.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Classes
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)£
Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méticilline)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques
Groupe des Streptococcus viridans
Aérobies à Gram négatif
Capnocytophagaspp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaérobies
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Espèces ayant acquis une résistance potentiellement problématique
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecium$
Aérobies à Gram négatif
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Espèces naturellement résistantes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Autres micro-organismes
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae

$ Sensibilité modérée naturelle en l’absence de mécanisme acquis de résistance.
£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association amoxicilline/acide clavulanique.
1. Il est possible que cette formulation de l’association amoxicilline/acide clavulanique ne convienne pas au traitement de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline (voir rubriques 4.2 et 4.4).
2. L’existence de certaines souches de sensibilité diminuée a été rapportée dans certains pays de l’Union Européenne avec une fréquence supérieure à 10%.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’amoxicilline et l’acide clavulanique sont totalement dissociés en solution aqueuse à pH physiologique. Ces deux composants sont rapidement absorbés après administration orale. Après administration orale, l’amoxicilline et l’acide clavulanique présentent une biodisponibilité d’environ 70%. Les profils plasmatiques de ces deux composants sont similaires et le délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax) est d’environ une heure dans chaque cas.
Les résultats pharmacocinétiques d’une étude, dans laquelle l’association amoxicilline/acide clavulanique (poudre pour suspension buvable en sachet 1000 mg/125 mg, trois fois par jour) était administrée à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (± DS)
Substances actives administrées Dose Cmax Tmax* ASC(0-∞) T ½
(mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h)
Amoxicilline
AMX/AC 1000 14,4 ± 3,1 1,5 38,2 1,1
1000 mg/125 mg ± 3,1 (0,75-2,0) ± 8,0 ± 0,2
Acide clavulanique
AMX/AC 125 3,2 1 6,3 0,91
1000/125 mg ± 0,85 (0,75-1,0) ± 1,8 ± 0,09

AMX - amoxicilline, AC - acide clavulanique
* Médiane (intervalle)

Les concentrations sériques d’amoxicilline et d’acide clavulanique obtenues avec l’association amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles obtenues après administration orale de doses équivalentes d’amoxicilline ou d’acide clavulanique seuls.

Distribution

Environ 25% de l’acide clavulanique plasmatique total et 18% de l’amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume apparent de distribution est d’environ 0,3 à 0,4 l/kg pour l’amoxicilline et d’environ 0,2 l/kg pour l’acide clavulanique.
Après administration intraveineuse, l’amoxicilline et l’acide clavulanique ont été détectés dans la vésicule biliaire, le tissu abdominal, la peau, la graisse, les tissus musculaires, les liquides synovial et péritonéal, la bile et le pus. L’amoxicilline ne se distribue pas dans le liquide céphalorachidien de manière adéquate.
Les études animales n’ont pas montré d’accumulation tissulaire significative de substance dérivée du médicament, pour l’un ou l’autre constituant. L’amoxicilline, comme la majorité des pénicillines, peut être détectée dans le lait maternel. Des traces d’acide clavulanique sont également trouvées dans le lait maternel (voir rubrique 4.6).
Il a été montré que l’amoxicilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6).

Biotransformation

L’amoxicilline est partiellement excrétée dans l’urine sous forme d’acide pénicilloïque inactif, dans une proportion pouvant atteindre 10 à 25% de la dose initiale. L’acide clavulanique est largement métabolisé chez l’homme et éliminé dans les urines et les selles, et sous forme de dioxyde de carbone dans l’air expiré.

Elimination

La principale voie d’élimination de l’amoxicilline est rénale, tandis que l’acide clavulanique est éliminé à la fois par des mécanismes rénaux et non rénaux.
L’association amoxicilline/acide clavulanique possède une demi-vie d’élimination moyenne d’environ une heure et une clairance totale moyenne d’environ 25 l/h chez les sujets sains. Environ 60 à 70% de l’amoxicilline et environ 40 à 65% de l’acide clavulanique sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 6 heures suivant l’administration de comprimés uniques de CIBLOR® 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l’excrétion urinaire est de 50 à 85% pour l’amoxicilline et de 27 à 60% pour l’acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l’acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée au cours des 2 premières heures suivant l’administration.
L’utilisation concomitante de probénécide retarde l’excrétion de l’amoxicilline, mais ne retarde pas l’excrétion rénale de l’acide clavulanique (voir rubrique 4.5).

Age

La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline chez les jeunes enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans est semblable à celle des enfants plus âgés et des adultes. Chez les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), pendant la première semaine de vie, l’administration doit se limiter à deux fois par jour en raison de l’immaturité de la voie d’élimination rénale. En raison d’une probabilité accrue de détérioration de la fonction rénale chez les patients âgés, il convient de sélectionner la dose avec soin et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Sexe

Après administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique à des hommes et des femmes sains, le sexe n’a pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l’amoxicilline ni de l’acide clavulanique.

Patients insuffisants rénaux

La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique.

Patients insuffisants hépatiques

La clairance sérique totale de l’association amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement à la baisse de la fonction rénale. Une réduction plus prononcée de la clairance du médicament est observée pour l’amoxicilline par rapport à l’acide clavulanique, car une proportion supérieure d’amoxicilline est excrétée par voie rénale. En cas d’insuffisance rénale, la dose doit donc être sélectionnée de manière à éviter une accumulation inutile d’amoxicilline tout en maintenant une concentration adéquate d’acide clavulanique (voir rubrique 4.2).

Patients insuffisants hépatiques

L’association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie en administration répétée conduites chez le chien avec l’association amoxicilline/acide clavulanique montrent un potentiel d’irritation gastrique, des vomissements et une décoloration de la langue. Il n’a pas été conduit d’études de cancérogenèse avec l'association amoxicilline/acide clavulanique ou ses constituants.

6 - DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

CIBLOR® 1 g/125 mg - CIBLOR® 500 mg/62,5 mg
Crospovidone, silice précipitée hydratée, arôme pêche-citron-fraise (contient de la maltodextrine et de l’alcool benzylique), aspartam (E951).

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml
Stéarate de magnésium, aspartam (E951), crospovidone, gomme xanthane, gel de silice, silice colloïdale anhydre, benzoate de sodium (E211), carmellose sodique, arôme fraise (incluant de la maltodextrine).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

CIBLOR® 1 g/125 mg - CIBLOR® 500 mg/62,5 mg : 2 ans.

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml : Poudre sèche : 2 ans. Suspension reconstituée : 7 jours.
La suspension reconstituée doit être conservée à une température comprise entre 2°C et 8°C (sans être congelée), pendant au maximum 7 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

CIBLOR® 1 g/125 mg - CIBLOR® 500 mg/62,5 mg : Pas de précautions particulières de conservation.

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml : A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CIBLOR® 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable.
CIBLOR® 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose

Boite de 12 sachets (complexe : papier-polyéthylène-aluminium-polyéthylène).

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml, Poudre pour suspension buvable

Flacon de verre transparent contenant une poudre pour reconstituer un volume de 60 ml, fermé par un bouchon en plastique avec sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières d'élimination

CIBLOR® 1 g/125 mg, poudre pour suspension buvable.
CIBLOR® 500 mg/62,5 mg, poudre pour suspension buvable en sachet-dose

Pas d’exigences particulières. Tout médicament non-utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CIBLOR® ENFANT, 100 mg/12,5 mg/ml, Poudre pour suspension buvable, Flacon de 60 ml

Avant utilisation, s’assurer que l’opercule en aluminium est parfaitement scellé. Agiter le flacon pour détacher la poudre et retirer l’opercule en aluminium. Ajouter le volume d’eau (comme indiqué ci- dessous). Remettre le bouchon, retourner le flacon et bien agiter.

Concentration Volume d’eau à ajouter au moment de la reconstitution (ml) Volume final de la suspension buvable reconstituée (ml)
100 mg/12,50 mg/ml 26 30
34 40
52 60
103 120

Flacons avec trait de jauge sur le flacon ou l’étiquette : Dans ce cas, agiter le flacon pour détacher la poudre puis ajouter l’eau juste au-dessous du trait figurant sur le flacon ou sur l’étiquette. Remettre le bouchon, retourner le flacon et bien agiter. Puis compléter avec de l’eau jusqu’au niveau marqué d’un trait exactement. Remettre le bouchon, retourner le flacon et bien agiter. Bien agiter le flacon avant chaque utilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7 - TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Production Tunisie
Adresse de l’usine :
Boulevard de l'environnement
Foundouk Choucha
2013 Ben Arous
Tunisie

Adresse du siège social
Immeuble Horizon,
Rue du Lac Winnipeg
Les Berges du Lac de Tunis
1053 Tunis - Tunisie

Information médicale et scientifique et Pharmacovigilance
PIERRE FABRE MEDICAMENT TUNISIE
Immeuble Horizon,
Rue du Lac Winnipeg
Les Berges du Lac de Tunis
1053 Tunis - Tunisie
Tél. : +216 24 959 066, +216 71 161 400. Fax : +216 71 861 363.

8 - NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9 - DATE DE PREMIERE AUTORISATION / RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

19/06/2023.

10 - DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

26/06/2023

11 - DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Tableau A/Liste I.

Dernière mise à jour de cette page

12 juin 2024.

Pierre Fabre Afrique subsaharienne

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